Penelitian Mengungkapkan Peran Penting C / EBPb dalam Pengembangan Alveolar Macrophages

Read Also

Jika sekresi di alveoli paru-paru tidak dibersihkan secara teratur, kesulitan bernapas dapat berkembang. Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Science Immunology, tim yang dipimpin oleh Alexander Mildner dan Achim Leutz kini telah menjelaskan peran penting dari faktor transkripsi C/EBPb dalam proses ini.

Pertukaran gas antara udara yang kita hirup dan darah kita terjadi melalui alveoli – kantung udara kecil di paru-paru kita. Agar proses ini berjalan lancar, sel-sel epitel alveolus menghasilkan zat yang disebut "surfaktan" yang menutupi alveolus seperti selaput. Kompleks ini terutama terdiri dari fosfolipid dan protein dan berfungsi untuk mengurangi tegangan permukaan alveoli. Ia juga bertindak seperti filter, dengan andal menjebak bakteri dan virus yang masuk ke paru-paru saat kita menarik napas.

Surfaktan terus disekresikan, karena zat yang digunakan terus-menerus dipecah dan dibersihkan oleh alveolar macrophages (AMs) – scavenger cells di alveoli. Proses ini menjaga keseimbangan yang tepat antara sintesis dan pembuangan surfaktan, suatu keadaan yang dikenal sebagai homeostasis. "Tetapi jika keadaan menjadi kacau, semakin banyak sekresi yang menumpuk di paru-paru, yang mengganggu pernapasan dan meningkatkan risiko infeksi paru-paru," jelas Profesor Alexander Mildner, mantan rekan Heisenberg di Max Delbrück Center dan sekarang menjadi pemimpin kelompok di Universitas Turku. Mildner adalah penulis terakhir penelitian ini dan telah meneliti makrofag selama 20 tahun. "Kami ingin tahu apa yang mencegah fagosit paru ini berfungsi dengan baik," katanya. Akumulasi surfaktan yang berlebihan dapat menyebabkan pulmonary alveolar proteinosis (PAP) – penyakit yang sampai sekarang tidak dapat disembuhkan yang, dalam kasus yang parah, membutuhkan paru-paru pasien untuk dibersihkan secara teratur.

Peran penting C/EBPb

Studi ini dipicu oleh penemuan bahwa makrofag alveolar tidak dapat berkembang dengan baik jika kekurangan C/EBPb. Profesor Achim Leutz telah meneliti fungsi faktor transkripsi ini selama bertahun-tahun. Dia adalah kepala Laboratorium Diferensiasi Sel dan Tumorigenesis di MDC, yang menampung kelompok penelitian independen Mildner. Peneliti MDC lain yang terlibat dalam penelitian ini termasuk Dr. Uta Höpken dan Dr. Darío Jesús Lupiáñez García. Melalui studi biologi molekuler dan eksperimen pada hewan, tim mampu menjelaskan peran C/EBPb. Hasil mereka sekarang telah diterbitkan dalam jurnal Science Immunology.

Secara khusus, peneliti menyelidiki sifat biologis dan molekuler AM – yaitu, seberapa baik mereka mampu menyerap dan memetabolisme lipid. Sementara makrofag tikus sehat melakukan tugasnya dengan benar, makrofag yang diekstraksi dari tikus yang dimodifikasi secara genetik mengambil dan menyimpan banyak lipid tetapi tidak dapat mencernanya. Sebaliknya, mereka membengkak menjadi apa yang disebut "sel busa" dan segera binasa, menyimpan kembali lipid yang tertelan. Fenomena yang sama telah diamati oleh dokter yang merawat penyakit paru-paru PAP. Selain itu, makrofag yang rusak terbukti hampir tidak dapat berkembang biak.

Bagian penting dari teka-teki

Analisis molekuler lebih lanjut menunjukkan bahwa gen penting lain - juga faktor transkripsi - diturunkan regulasi pada tikus yang tidak memiliki gen C/EBPB: PPARG. Saat diaktifkan, ini merangsang, antara lain, penyerapan asam lemak dan diferensiasi sel lemak dan makrofag dalam tubuh.

Penyakit paru-paru PAP umumnya merupakan hasil dari masalah dalam jalur pensinyalan sitokin GM-CSF, yang merupakan singkatan dari faktor perangsang koloni granulosit-makrofag. "Kami sudah tahu bahwa fungsi-fungsi penting tertentu dari makrofag alveolar dikendalikan melalui jalur pensinyalan GM-CSF," kata Mildner. "Sekarang kami telah menemukan bahwa makrofag yang kekurangan C/EBPB menunjukkan kerusakan parah dalam proliferasi sel-sel ini dan degradasi surfaktan, menyebabkan patologi seperti Pap pada tikus." Tampaknya, oleh karena itu, bahwa C/EBPB adalah hubungan regulasi yang hilang antara jalur pensinyalan GM-CSF dan PPARG. "Ini seperti teka -teki jigsaw," jelas Leutz. "Jika kamu memasukkan bagian tertentu, potongan -potongan lain yang hilang tiba -tiba jauh lebih mudah ditemukan."

Kunci untuk memahami penyakit lain?

Makrofag mungkin merupakan sel pemulung dari sistem kekebalan tubuh, tetapi mereka melakukan jauh lebih dari sekadar bakteri dan virus yang membersihkan dari sistem kami. Setiap organ memiliki makrofag khusus sendiri. Dalam remodeling otak, misalnya, mereka memiliki tugas memecah neuron dan sinapsis yang tidak lagi diperlukan. Jika mereka tidak melakukan tugas ini dengan benar, penyakit sistem saraf pusat dapat berkembang.

Metabolisme lipid yang salah bukan hanya akar penyebab PAP; Ini juga bertanggung jawab untuk aterosklerosis - penyakit pembuluh darah yang serius. Selama penyakit ini, semakin banyak endapan lemak menumpuk di dinding arteri, di mana mereka terperangkap oleh sel darah putih seperti makrofag. Makrofag ini menelan lipid tetapi tidak dapat memecahnya dengan benar, sehingga mereka membengkak dan membentuk plak. Jika plak pernah pecah, lemak di dalam melarikan diri dan dapat membentuk gumpalan pemblokiran arteri-yang dapat menyebabkan stroke atau serangan jantung.

"Kami berpikir bahwa jalur pensinyalan yang kami hapuskan bisa menjadi penting dalam banyak penyakit terkait lipid," kata Mildner. "Jadi pertanyaannya sekarang adalah apakah apa yang telah kita pelajari dari makrofag alveolar juga dapat membantu kita lebih memahami aterosklerosis dan obesitas yang tidak wajar (adipositas)."

Adapun PAP, perawatan baru sekarang mungkin ada di cakrawala. Sudah ada agen terapeutik yang dapat memodulasi PPARG. Jika digunakan dalam kombinasi dengan obat pengaktif C/EBPB, dimungkinkan untuk memulai metabolisme lipid dari makrofag alveolar yang disregulasi.

Journal reference:

Dörr, D., et al. (2022) C/EBPβ regulates lipid metabolism and Pparg isoform 2 expression in alveolar macrophages. Science Immunology. doi.org/10.1126/sciimmunol.abj0140.