Penelitian Mengungkapkan Peran Penting C / EBPb dalam Pengembangan Alveolar Macrophages
Jika sekresi di alveoli paru-paru tidak dibersihkan secara teratur, kesulitan bernapas dapat berkembang. Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Science Immunology, tim yang dipimpin oleh Alexander Mildner dan Achim Leutz kini telah menjelaskan peran penting dari faktor transkripsi C/EBPb dalam proses ini.
Pertukaran gas antara udara yang kita hirup dan darah kita
terjadi melalui alveoli – kantung udara kecil di paru-paru kita. Agar proses
ini berjalan lancar, sel-sel epitel alveolus menghasilkan zat yang disebut
"surfaktan" yang menutupi alveolus seperti selaput. Kompleks ini
terutama terdiri dari fosfolipid dan protein dan berfungsi untuk mengurangi
tegangan permukaan alveoli. Ia juga bertindak seperti filter, dengan andal
menjebak bakteri dan virus yang masuk ke paru-paru saat kita menarik napas.
Surfaktan terus disekresikan, karena zat yang digunakan
terus-menerus dipecah dan dibersihkan oleh alveolar macrophages (AMs) – scavenger
cells di alveoli. Proses ini menjaga keseimbangan yang tepat antara sintesis
dan pembuangan surfaktan, suatu keadaan yang dikenal sebagai homeostasis.
"Tetapi jika keadaan menjadi kacau, semakin banyak sekresi yang menumpuk
di paru-paru, yang mengganggu pernapasan dan meningkatkan risiko infeksi
paru-paru," jelas Profesor Alexander Mildner, mantan rekan Heisenberg di
Max Delbrück Center dan sekarang menjadi pemimpin kelompok di Universitas
Turku. Mildner adalah penulis terakhir penelitian ini dan telah meneliti
makrofag selama 20 tahun. "Kami ingin tahu apa yang mencegah fagosit paru
ini berfungsi dengan baik," katanya. Akumulasi surfaktan yang berlebihan
dapat menyebabkan pulmonary alveolar proteinosis (PAP) – penyakit yang sampai
sekarang tidak dapat disembuhkan yang, dalam kasus yang parah, membutuhkan
paru-paru pasien untuk dibersihkan secara teratur.
Peran penting C/EBPb
Studi ini dipicu oleh penemuan bahwa makrofag alveolar tidak
dapat berkembang dengan baik jika kekurangan C/EBPb. Profesor Achim Leutz telah
meneliti fungsi faktor transkripsi ini selama bertahun-tahun. Dia adalah kepala
Laboratorium Diferensiasi Sel dan Tumorigenesis di MDC, yang menampung kelompok
penelitian independen Mildner. Peneliti MDC lain yang terlibat dalam penelitian
ini termasuk Dr. Uta Höpken dan Dr. Darío Jesús Lupiáñez García. Melalui studi
biologi molekuler dan eksperimen pada hewan, tim mampu menjelaskan peran
C/EBPb. Hasil mereka sekarang telah diterbitkan dalam jurnal Science
Immunology.
Secara khusus, peneliti menyelidiki sifat biologis dan
molekuler AM – yaitu, seberapa baik mereka mampu menyerap dan memetabolisme
lipid. Sementara makrofag tikus sehat melakukan tugasnya dengan benar, makrofag
yang diekstraksi dari tikus yang dimodifikasi secara genetik mengambil dan
menyimpan banyak lipid tetapi tidak dapat mencernanya. Sebaliknya, mereka
membengkak menjadi apa yang disebut "sel busa" dan segera binasa,
menyimpan kembali lipid yang tertelan. Fenomena yang sama telah diamati oleh
dokter yang merawat penyakit paru-paru PAP. Selain itu, makrofag yang rusak
terbukti hampir tidak dapat berkembang biak.
Bagian penting dari teka-teki
Analisis molekuler lebih lanjut menunjukkan bahwa gen
penting lain - juga faktor transkripsi - diturunkan regulasi pada tikus yang
tidak memiliki gen C/EBPB: PPARG. Saat diaktifkan, ini merangsang, antara lain,
penyerapan asam lemak dan diferensiasi sel lemak dan makrofag dalam tubuh.
Penyakit paru-paru PAP umumnya merupakan hasil dari masalah
dalam jalur pensinyalan sitokin GM-CSF, yang merupakan singkatan dari faktor
perangsang koloni granulosit-makrofag. "Kami sudah tahu bahwa
fungsi-fungsi penting tertentu dari makrofag alveolar dikendalikan melalui
jalur pensinyalan GM-CSF," kata Mildner. "Sekarang kami telah
menemukan bahwa makrofag yang kekurangan C/EBPB menunjukkan kerusakan parah
dalam proliferasi sel-sel ini dan degradasi surfaktan, menyebabkan patologi seperti
Pap pada tikus." Tampaknya, oleh karena itu, bahwa C/EBPB adalah hubungan
regulasi yang hilang antara jalur pensinyalan GM-CSF dan PPARG. "Ini
seperti teka -teki jigsaw," jelas Leutz. "Jika kamu memasukkan bagian
tertentu, potongan -potongan lain yang hilang tiba -tiba jauh lebih mudah
ditemukan."
Kunci untuk memahami penyakit lain?
Makrofag mungkin merupakan sel pemulung dari sistem
kekebalan tubuh, tetapi mereka melakukan jauh lebih dari sekadar bakteri dan
virus yang membersihkan dari sistem kami. Setiap organ memiliki makrofag khusus
sendiri. Dalam remodeling otak, misalnya, mereka memiliki tugas memecah neuron
dan sinapsis yang tidak lagi diperlukan. Jika mereka tidak melakukan tugas ini
dengan benar, penyakit sistem saraf pusat dapat berkembang.
Metabolisme lipid yang salah bukan hanya akar penyebab PAP;
Ini juga bertanggung jawab untuk aterosklerosis - penyakit pembuluh darah yang
serius. Selama penyakit ini, semakin banyak endapan lemak menumpuk di dinding
arteri, di mana mereka terperangkap oleh sel darah putih seperti makrofag.
Makrofag ini menelan lipid tetapi tidak dapat memecahnya dengan benar, sehingga
mereka membengkak dan membentuk plak. Jika plak pernah pecah, lemak di dalam
melarikan diri dan dapat membentuk gumpalan pemblokiran arteri-yang dapat
menyebabkan stroke atau serangan jantung.
"Kami berpikir bahwa jalur pensinyalan yang kami
hapuskan bisa menjadi penting dalam banyak penyakit terkait lipid," kata
Mildner. "Jadi pertanyaannya sekarang adalah apakah apa yang telah kita
pelajari dari makrofag alveolar juga dapat membantu kita lebih memahami
aterosklerosis dan obesitas yang tidak wajar (adipositas)."
Adapun PAP, perawatan baru sekarang mungkin ada di
cakrawala. Sudah ada agen terapeutik yang dapat memodulasi PPARG. Jika
digunakan dalam kombinasi dengan obat pengaktif C/EBPB, dimungkinkan untuk
memulai metabolisme lipid dari makrofag alveolar yang disregulasi.
Journal reference:
Dörr, D., et al. (2022) C/EBPβ regulates lipid metabolism
and Pparg isoform 2 expression in alveolar macrophages. Science Immunology.
doi.org/10.1126/sciimmunol.abj0140.
Post Comment
No comments