Sel Natural killer memimpin inovasi pengobatan kanker

Read Also

Dalam ulasan terbaru yang dipublikasikan di jurnal Nature, para peneliti mengumpulkan publikasi yang tersedia mengenai sel Natural killer (NK) – sel kekebalan bawaan yang terlibat dalam mengenali dan menghilangkan sel-sel yang mengalami gangguan, khususnya sel yang terinfeksi virus dan tumor. Mereka fokus pada peninjauan penelitian praklinis dan klinis yang sedang berlangsung di bidang terapi NK, terutama menjelaskan peran sel NK dalam kekebalan kanker. Mereka lebih jauh mengeksplorasi potensi pendekatan bioteknologi untuk memanfaatkan sel NK melalui pengembangan sel NK yang dimodifikasi secara genetik, inhibitor pos pemeriksaan kekebalan tubuh, dan keterlibatan sel.

Apa itu sel NK dan mengapa kita harus peduli?

Sel Natural killer (sel NK) adalah sel innate lymphoid cells (ILC), sel darah putih yang menghancurkan sel yang terinfeksi dan berpenyakit, seperti sel yang terinfeksi virus dan sel kanker. Sel-sel ini ditemukan relatif baru pada tahun 2008 dan diproduksi secara alami di sumsum tulang. Mereka dapat hidup dalam populasi hingga 2 x 1010 sel NK per individu, sehingga mewakili 1% dari seluruh sel kekebalan dan 2% dari seluruh limfosit.

Penelitian telah mengungkapkan bahwa pada manusia sehat, sel NK dapat ditemukan di hati, darah, dan sumsum tulang, melakukan fungsi sitolitik dan mensekresi sitokin. Para ilmuwan secara tradisional mengklasifikasikan sel-sel kekebalan ini menjadi dua tipe utama berdasarkan molekul permukaannya – CD56 (terutama fungsi mensekresi sitokin) dan CD16a (terutama fungsi sitotoksik). Pendekatan klasifikasi berbasis RNA yang lebih baru telah mengungkapkan keberadaan tiga keluarga sel NK:

Sel tipe 1 NK (NK1) berhubungan dengan sel CD56dimCD16+ NK tradisional dan paling banyak terdapat dalam darah. Mereka dicirikan oleh ekspresi kuat CD16 (FCGR3A) dan molekul efektor sitotoksisitas (GZMA, GZMB, dan PRF1). Baru-baru ini mereka ditemukan terkadang mengekspresikan gen, termasuk SPON2, yang fungsi biologisnya masih belum terungkap.

Sel tipe 2 NK (NK2) berhubungan dengan sel CD56brightCD16-NK tradisional dan unik dalam tanda transkripsinya, profil kemokinnya, penanda permukaan selnya, dan karakteristik ekspresi TCF1 (faktor transkripsional) yang kuat. Sel tipe 3 NK (NK3) adalah yang paling baru ditemukan dari ketiga kelompok ini dan dicirikan oleh sel CD16dimadaptiveNKG2Chigh dan CD57+. Kelimpahan relatif dari kelompok ini telah diamati bervariasi tergantung pada kondisi patofisiologi dan lokalisasi anatomi.

Sel NK memiliki sifat unik untuk bertransisi ke keadaan mirip ILC1, memungkinkan mereka memperoleh fungsi antitumor yang dihipotesiskan. Dikombinasikan dengan kemampuan mereka untuk mengenali sel-sel yang berada dalam kondisi tertekan dan respons yang mengesankan dari terapi sel T CAR (sel T yang dimodifikasi dengan sifat anti-kanker) dan penghambat pos pemeriksaan kekebalan pada spektrum keganasan, sel NK adalah fokus penting dari anti-kanker di masa depan. penelitian terapi kanker.

Apa manfaat anti kanker sel NK?

Selain keadaan mirip ILC1 yang disebutkan di atas, terapi sel CAR T, dan fungsi penghambatan pos pemeriksaan sel NK, penelitian baru bertujuan untuk merancang mekanisme dimana tumor tidak dapat lagi menghindari sel T dan, lebih jauh lagi, sel NK. Tidak seperti populasi sel T lainnya, sel NK tidak dibatasi oleh priming spesifik antigen.

Lebih tepat lagi, sel NK mampu mengenali sel-sel yang berada dalam kondisi tertekan, terlepas dari asal embrio atau pemicunya. Sel NK selanjutnya diketahui menghasilkan IFNγ dan biomolekul serupa yang mampu mencegah metastasis dengan memaksa sel-sel ganas ke keadaan dormansi, dan FLT-3L, XCL1, dan CCL5, yang meningkatkan sifat anti-kanker sel dendritik dan limfosit lainnya.

Pos pemeriksaan penghambatan

Penelitian telah menemukan bahwa aktivitas sel NK dapat diaktifkan dan dinonaktifkan secara selektif melalui penggunaan reseptor penghambat permukaan sel seperti NKG2A, imunoglobulin sel T, dan mucin domain-containing 3 (TIM-3), lymphocyte activation gene 3 (LAG3), dan T cell immuno-receptor with Ig dan immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains (TIGIT).

Uji praklinis dan klinis saat ini sedang berlangsung untuk mengidentifikasi dan menguji kemanjuran antibodi monoklonal dalam proses aktivasi selektif ini. Misalnya, memblokir NKG2A telah terbukti melepaskan respons antitumor yang dimediasi sel NK dan sel T, khususnya terhadap kanker paru-paru. Demikian pula, memblokir reseptor LAG3 telah terbukti meningkatkan fungsi kekebalan antitumor sel NK; Pemblokiran TIM-3 dapat mendorong eliminasi sel ganas secara umum yang dimediasi sel NK, sedangkan pemblokiran TIGIT dapat meningkatkan proliferasi sel NK dan aktivitas antitumornya melawan sel B ganas.

Bisakah sel NK digunakan sebagai produk obat?

Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa sel NK dapat melakukan fungsi obat, terutama di bidang bioterapi onkologis. Sejumlah penelitian saat ini sedang mengembangkan aplikasi sel NK secara autologus dan alogenik, menjelaskan mengapa, meskipun terdapat kelangkaan obat-obatan berbasis sel NK yang tersedia secara komersial, hal ini akan berubah dalam waktu dekat.

Infus sel NK alogenik menjadi perhatian khusus mengingat bioavailabilitasnya yang cepat, tidak adanya penyakit graft-versus-host, dan potensi anti-kanker yang kuat terhadap berbagai keganasan. Penelitian paralel yang bertujuan untuk meningkatkan kinerja sel NK juga sedang berlangsung, dengan pengkondisian ex vivo dan rekayasa genetika memberikan peluang paling menjanjikan untuk optimalisasi sel NK.

Tantangan dalam adopsi klinis sel NK?

Tinjauan ini menyoroti sepuluh tantangan yang harus diatasi oleh penelitian konvensional sebelum terapi sel NK menerima adopsi medis yang lebih luas di luar prosedur eksperimental saat ini. Tantangan-tantangan ini dapat diringkas menjadi tiga aspek utama: 1. Meningkatkan bioavailabilitas sel NK, terutama pada lokasi target tumor, 2. Meningkatkan viabilitas dan sitotoksisitas sel NK, dan 3. Standarisasi dan optimalisasi prosedur pengobatan menggunakan sel NK.

Kesimpulan

Tinjauan kali ini mengeksplorasi potensi dan kelayakan aplikasi klinis sel NK dan merangkum penelitian yang sedang berlangsung mengenai limfosit yang baru ditemukan ini. Tinjauan tersebut mengungkapkan bahwa meskipun penelitian di bidang ini kurang dari dua dekade, sel NK muncul sebagai sarana terapi klinis yang aman, praktis, dan berpotensi dapat diakses secara luas, khususnya antitumor. Meskipun terdapat tantangan dalam penerapan terapi sel NK oleh pengobatan umum, penelitian yang bertujuan untuk mengatasi tantangan ini sudah berlangsung, sehingga membawa masa depan intervensi klinis sel NK lebih dekat dari sebelumnya.

Journal reference:

Vivier, E., Rebuffet, L., Cornen, S., Igarashi, R. Y., & Fantin, V. R. (2024). Natural killer cell therapies. Nature, 626(8000), 727-736, DOI – 10.1038/s41586-023-06945-1, https://www.nature.com/articles/s41586-023-06945-1