Studi menunjukkan tingginya tingkat produk pemecahan vitamin B3 dikaitkan dengan risiko kematian, serangan jantung, dan stroke yang lebih tinggi

Read Also

Dalam penelitian terbaru yang diterbitkan di Nature Medicine, para peneliti menggunakan teknik metabolomik yang tidak ditargetkan untuk mencari senyawa dan jalur baru yang mungkin berkontribusi terhadap risiko sisa penyakit kardiovaskular (CVD).

Latar belakang

CVD merupakan masalah kesehatan di seluruh dunia, dengan hanya sebagian kecil risiko yang terkait dengan faktor risiko yang diketahui. Meskipun ada terobosan dalam terapi, risiko CVD tetap tinggi, yang menunjukkan adanya variabel lain yang tidak teridentifikasi.

Niacin, vitamin penting dalam makanan pokok, sangat penting dalam CVD. Kelompok perlakuan memiliki rata-rata kadar LDL <50 mg/dl tetapi tingkat kejadian kardiovaskular yang signifikan. Individu dengan penanda inflamasi yang tinggi memiliki peluang lebih besar terkena penyakit CVD. Namun, asupan niacin dari makanan telah meningkat karena meningkatnya konsumsi makanan olahan dan cepat saji, sehingga meningkatkan kekhawatiran mengenai efisiensi terapi niacin dalam menurunkan risiko CVD.

Tentang penelitian

Dalam penelitian ini, para peneliti menggunakan teknologi spektrometri massa yang tidak ditargetkan untuk mengidentifikasi molekul kecil yang bersirkulasi yang memprediksi risiko kejadian CVD tanpa faktor risiko yang pasti.

Para peneliti menyelidiki hubungan klinis, genetik, dan mekanistik antara produk pemecahan akhir dari kelebihan niasin dan kejadian major adverse cardiac events (MACE). Mereka melakukan analisis metabolomik yang tidak ditargetkan pada plasma puasa dari pasien jantung stabil dalam kohort penemuan prospektif dan subjek dengan pemeriksaan jantung diagnostik elektif.

Para peneliti mendalilkan bahwa analit yang diduga terkait MACE dengan nilai m/z 153 Da mungkin merupakan kombinasi dari dua isomer struktural yang dielusi bersama: metabolit N1-metil-2-piridon-5-karboksamida (atau 2PY) dan N1. -metabolit metil-4-piridone-3-karboksamida (atau 4PY). Mereka secara kimia mensintesis kedua standar metabolit dan melakukan beberapa tes karakterisasi kimia.

Tim ini menggunakan kromatografi cair pengenceran isotop stabil dengan spektrometri massa tandem (LC-MS/MS) untuk menguji hubungan antara tingkat isomer struktural dalam sirkulasi dan risiko kejadian kardiovaskular merugikan tipe besar yang baru terjadi pada dua populasi validasi [Amerika Serikat (AS) sebanyak 2.331 individu dan kelompok Eropa sebanyak 832 individu]. Mereka melakukan analisis sensitivitas pada data kelompok validasi untuk memperhitungkan perancu dengan variabel risiko yang diketahui.

Para peneliti menggunakan genome-wide association study (GWAS) dan meta-analisis untuk menyelidiki faktor penentu genetik dari tingkat 2PY dan 4PY yang bersirkulasi. Mereka menggabungkan hasil penelitian dari kelompok validasi Amerika Serikat dengan ringkasan statistik yang tersedia untuk umum untuk tingkat 2PY dan 4PY dari berbagai kumpulan data multi-keturunan. Mereka mengurangi ekspresi Acmsd in vivo dengan menyuntik tikus dengan virus terkait adeno hati-tropik (AAV) yang mengekspresikan short hairpin RNA (shRNA)) yang menargetkan Acmsd atau shRNA kontrol acak untuk secara langsung menguji gagasan bahwa ACMSD memengaruhi level 2PY dan 4PY.

Para peneliti juga menggunakan analisis Mendelian randomization (MR)) untuk menentukan apakah tingkat 2PY dan 4PY yang lebih tinggi secara genetik dikaitkan dengan hasil CVD. Mereka melakukan studi fungsional in vitro dan in vivo untuk menyelidiki apakah 2PY atau 4PY akan menginduksi ekspresi VCAM-1 pada sel endotel. Mereka menggunakan metode in vivo untuk menyelidiki efek langsung 2PY atau 4PY pada ekspresi dan fungsi arteri VCAM-1.

Hasil

Metabolit niacin dikaitkan dengan peningkatan kejadian major adverse CVD events (MACEs). Produksi kimia dari standar 2PY dan 4PY asli dan tes karakterisasi kimia tambahan menunjukkan bahwa 'analit' darah terkait MACE dengan nilai m/z 153 Da adalah kombinasi dari isomer struktural 2PY dan 4PY yang saling mengelusi dengan komposisi unsur yang sama.

Dalam kohort validasi AS dan Eropa, tingkat serologis 2PY dan 4PY menunjukkan hubungan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular tipe mayor selama tiga tahun [adjusted hazard ratios (HR) untuk 2PY masing-masing sebesar 1,6 dan 2,0; dan untuk metabolit 4PY: masing-masing 1,9 dan 2,0). Peningkatan kadar 4PY masih sangat terkait dengan kejadian risiko kejadian kardiovaskular buruk tipe mayor pada orang dengan fungsi ginjal yang relatif terjaga dan terganggu.

Sebuah studi asosiasi tingkat fenomena dari varian genetik rs10496731, yang berkorelasi kuat dengan kedua tingkat metabolit, menemukan hubungan dengan vascular adhesion molecule 1 (sVCAM-1). Sebuah meta-analisis menemukan hubungan antara rs10496731 dan sVCAM-1 pada 106.000 orang, termasuk 53.075 wanita. Kelompok validasi (974 individu, 333 perempuan) menunjukkan korelasi yang signifikan antara ekspresi sVCAM-1 dan metabolit niasin.

Pemberian metabolit 4PY (tetapi bukan 2PY) dalam jumlah fisiologis meningkatkan ekspresi VCAM-1 dan adhesi leukosit ke sel endotel vaskular pada hewan murine. Kedua metabolit niasin berhubungan dengan sisa risiko penyakit kardiovaskular. Tim juga mengusulkan mekanisme yang bergantung pada peradangan untuk hubungan klinis antara metabolit 4PY dan kejadian buruk CVD yang besar.

Temuan penelitian menunjukkan bahwa dua metabolit terminal niacin dan metabolisme NAD, 2PY dan 4PY, berhubungan dengan CVD terlepas dari faktor risiko yang ada. Kedua metabolit tersebut secara genetik terkait dengan peradangan pembuluh darah, dengan variasi gen yang sangat terkait dengan kadar 2PY dan 4PY yang bersirkulasi serta kadar sVCAM-1. Kelebihan niasin, khususnya 4PY, dikaitkan dengan peningkatan risiko MACE dan mungkin berkontribusi terhadap sisa risiko penyakit kardiovaskular melalui jalur inflamasi. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk meningkatkan pemahaman tentang hubungan ini.

Journal reference:

Ferrell, M., Wang, Z., Anderson, J.T. et al. A terminal metabolite of niacin promotes vascular inflammation and contributes to cardiovascular disease risk. Nat Med (2024). doi: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02793-8 https://www.nature.com/articles/s41591-023-02793-8