Varian Gen Manusia Pada ADHD, Autisme Memperlihatkan Ketergantungan Jenis Kelamin dari Mekanisme Pensinyalan Saraf

Read Also

Prevalensi, usia onset, dan gejala klinis untuk hampir semua gangguan neuropsikiatri berbeda antara pria dan wanita. Di antara gangguan dengan bias seks yang menonjol adalah Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) dan Autism Spectrum Disorder (ASD), di mana rasio pria/wanita yang didiagnosis kira-kira 4 banding 1. Apakah rasio miring ini muncul dari peran yang dimainkan dalam perkembangan otak oleh urutan DNA atau hormon spesifik jenis kelamin atau mencerminkan cara mekanisme biologis dan pengaruh lingkungan menimbulkan pola perilaku yang berbeda pada pria dan wanita, tetap menjadi bidang penyelidikan terbuka.

Terlepas dari asalnya, perubahan perilaku dalam gangguan ini menandakan perubahan fungsi sirkuit otak utama yang terhubung selama perkembangan, disempurnakan sepanjang hidup, dan dikoordinasikan melalui tindakan bahan kimia otak yang disebut neurotransmiter. Salah satu neurotransmiter vital yang memainkan peran kunci dalam perilaku yang diubah oleh ADHD dan ASD adalah dopamin, yang tindakannya yang kuat mendukung inisiasi dan koordinasi motorik, motivasi, penghargaan dan perilaku sosial, serta perhatian dan fungsi kognitif yang lebih tinggi. Meskipun sirkuit otak yang sensitif terhadap dopamin yang terlibat dalam proses ini telah diawasi selama beberapa dekade, dan dalam kasus ADHD, adalah target obat-obatan seperti Adderall® dan Ritalin®, perbedaan intrinsik yang bergantung pada jenis kelamin dalam jalur ini yang dapat memandu lebih banyak diagnosis dan perawatan yang tepat baru-baru ini mulai dijelaskan.

Untuk lebih memahami bagaimana tingkat dopamin di sinapsis otak dikelola, ahli saraf dari Florida Atlantic University, bersama dengan kolaborator di Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas North Dakota, kini telah menambahkan bagian penting dari teka-teki ini dengan menetapkan perbedaan utama dalam molekul. mesin pembuangan dopamin di otak tikus jantan dan betina.

Penelitian baru yang diterbitkan dalam jurnal Molecular Psychiatry dan dipimpin oleh Randy Blakely, Ph.D., profesor ilmu biomedis di FAU's Schmidt College of Medicine dan direktur eksekutif FAU Stiles-Nicholson Brain Institute, memberikan wawasan baru tentang bagaimana seks menentukan mekanisme dimana sinapsis yang berbeda memantau dan mengatur pensinyalan dopamin. Selain itu, dampak dari perbedaan jenis kelamin yang dijelaskan sangat terasa ketika tikus mengekspresikan varian genetik manusia yang ditemukan pada anak laki-laki dengan ADHD atau ASD.

Dalam penelitian sebelumnya, mencari perubahan genetik dalam gen pengatur dopamin pada anak-anak dengan ADHD, Blakely dan timnya mengidentifikasi varian gen yang mengubah fungsi dopamine transporter (DAT) dengan cara yang aneh. Biasanya DAT bertindak untuk menghilangkan dopamin dari sinapsis, bertindak seperti penyedot debu dopamin skala nano. Namun, ketika varian DAT diekspresikan dalam sel, ia "berlari mundur", memuntahkan dopamin daripada mengeluarkannya secara efisien. Setelah merekayasa varian ke dalam genom tikus, tim Blakely menemukan perubahan perilaku dan respons obat yang diprediksi oleh perilaku DAT anomali ini, dengan penekanan pada sifat-sifat yang terkait dengan jalur yang terkait dengan aktivasi alat gerak, perilaku kebiasaan, dan impulsif. Khususnya, penelitian ini dilakukan secara eksklusif dengan tikus mutan jantan.

Blakely dan Adele Stewart, Ph.D., penulis pertama laporan tersebut, asisten peneliti profesor ilmu biomedis di Fakultas Kedokteran Schmidt FAU dan anggota Institut Otak Stiles-Nicholson FAU, mengakui masih banyak yang harus dilakukan, terutama sehubungan dengan bagaimana perempuan akan menangani mutasi. Akankah mutasi DAT berdampak pada wilayah dan perilaku otak yang sama pada wanita seperti yang terjadi pada pria? Jawabannya adalah tidak. Wanita menunjukkan efek mutasi di daerah otak yang tidak terpengaruh pada pria dan sebaliknya. Pekerjaan lebih lanjut mengungkapkan bahwa sakelar ini disebabkan oleh pembalikan sirkuit dalam cara jalur otak pada pria dan wanita menggunakan protein pengatur DAT kunci untuk memperbesar aktivitas mundur transporter.

Konsekuensi perilaku dari pola regulasi DAT khusus wilayah dan bias jenis kelamin ini sangat mendalam, dengan DAT mutan mengubah perilaku dalam pola yang unik untuk setiap jenis kelamin. Misalnya, betina mutan tampak lebih cemas dan memiliki masalah dengan pengenalan baru dibandingkan dengan betina tipe liar. Laki-laki di sisi lain kurang sosial dan menunjukkan peningkatan perilaku gigih, perubahan tidak terlihat pada perempuan.

"Pekerjaan kami dengan jelas menunjukkan bahwa tikus DAT mutan betina tidak 'terlindungi' dari dampak mutasi, melainkan, menunjukkan serangkaian perubahan perilaku unik yang terkait dengan arsitektur sistem dopamin yang mendarah daging dan bias jenis kelamin," kata Stewart . "Varian yang sama juga telah ditemukan pada dua anak laki-laki yang tidak berhubungan dengan ASD, kelainan yang sering juga menampilkan ADHD komorbiditas."

Menariknya, satu-satunya kejadian klinis varian DAT yang dilaporkan pada wanita melibatkan diagnosis bipolar disorder (BPD). Baik mania dan depresi yang terkait dengan BPD telah disarankan terkait dengan perubahan pensinyalan dopamin. Kelompok Blakely juga telah melaporkan sifat impulsif tinggi pada pembawa wanita dari mutasi yang sama yang dipelajari dalam makalah terbaru ini, menunjukkan bahwa tumpang tindih sifat yang terkait dengan dopamin juga dapat terjadi di antara kedua jenis kelamin, atau mungkin bentuk impulsif (misalnya menunggu versus tindakan) dapat terjadi. ikut terlibat.

Kerangka "ketahanan" sering digunakan untuk menjelaskan perbedaan dalam bias jenis kelamin yang diamati pada gangguan neuropsikiatri. Namun, bukti terbaru menunjukkan bahwa bias jenis kelamin dapat disebabkan, setidaknya sebagian, perbedaan gejala dan komorbiditas terkait dan kegagalan yang dihasilkan dari instrumen diagnostik saat ini untuk memastikan identifikasi gangguan yang sama pada kedua jenis kelamin.

"Sementara kami memahami bahwa ada perbedaan biologis antara otak hewan pengerat dan manusia, penelitian seperti kami memberikan kesempatan penting untuk mengeksplorasi mekanisme biologis yang berkontribusi pada perbedaan jenis kelamin dalam risiko penyakit neuropsikiatri," kata Stewart. "Apa yang ditunjukkan oleh penelitian kami adalah bahwa generalisasi perilaku lintas jenis kelamin dapat membatasi diagnosis penyakit mental, terutama jika satu jenis kelamin menerjemahkan perubahan ke dalam tanda-tanda luar seperti hiperaktif dan agresi versus lebih banyak manifestasi internal seperti pembelajaran, memori dan suasana hati, bahkan ketika molekul yang sama. patologi sedang bekerja. Terlebih lagi, pekerjaan kami mendukung gagasan bahwa strategi pengobatan harus menyadari ketergantungan jenis kelamin dari mekanisme pensinyalan saraf daripada mengasumsikan pengobatan bahwa apa yang baik untuk angsa baik untuk gander. Faktanya, seperti itu terapi mungkin tidak baik untuk pandangan sekilas, atau baik untuk jenis gangguan yang sama sekali berbeda."

Penelitian ini memberikan contoh yang jelas tentang bagaimana perubahan genetik dapat memiliki efek yang bergantung pada jenis kelamin pada fisiologi dan perilaku, tergantung pada apakah gen koregulasi lainnya secara alami diekspresikan oleh sel yang sama.

“Karena dasar dari respons diferensial terhadap mutasi DAT adalah ada atau tidak adanya regulasi DAT di dua area ini, implikasinya tidak hanya berlaku untuk beberapa individu dengan varian genetik juga tidak terbatas pada ADHD dan ASD,” kata Blakely. “Penyelidik yang mengeksplorasi gangguan lain yang terkait dengan perubahan sinyal dopamin harus mempertimbangkan apakah mekanisme yang telah kami temukan dapat mendorong fitur yang bergantung pada jenis kelamin dari penyakit ini. Dengan perluasan, kami sekarang perlu mempertimbangkan apakah mekanisme yang telah kami temukan berkontribusi pada cara yang bergantung pada jenis kelamin di mana pensinyalan dopamin mendorong perilaku normal."

Journal reference:

Stewart, A., et al. (2022) Behaviorally penetrant, anomalous dopamine efflux exposes sex and circuit dependent regulation of dopamine transporters. Molecular Psychiatry. doi.org/10.1038/s41380-022-01773-7.