Breaking News

Diet ketogenik meningkatkan ketenangan alami otak untuk melawan epilepsy

Sebuah studi Cell Discovery baru-baru ini menyelidiki apakah ketogenic diet (KD) dapat meringankan epilepsi.

Latar belakang

Diet ketogenik (KD) adalah diet tinggi lemak, sangat rendah karbohidrat, dan protein yang cukup. Dalam pola makan ini, energi sel diperoleh dari oksidasi asam lemak dan asam amino, yang menghasilkan badan keton, seperti asetoasetat (AcAc) dan β-hidroksibutirat (BHB).

Penelitian tambahan diperlukan untuk memastikan apakah efek fisiologis KD, seperti penurunan gula darah, kadar kolesterol, dan berat badan, disebabkan oleh perubahan metabolisme energi atau sintesis badan keton. Sebelumnya, KD telah dikaitkan dengan efek positif dalam pengobatan gangguan otak, seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, gangguan tidur, multiple sclerosis, dan autisme.

Epilepsi adalah kelainan neurologis umum yang mempengaruhi sekitar 1% populasi global. Banyak penderita epilepsi yang resisten terhadap obat-obatan yang tersedia saat ini untuk mengobati kondisi ini; Namun, KD terbukti efektif dalam mengobati anak-anak dengan epilepsi refrakter.

Kejang epilepsi sering terjadi karena ketidakseimbangan produksi neurotransmiter rangsang dan penghambat seperti glutamat dan gamma-aminobutyric acid (GABA). Ketidakseimbangan transmisi saraf ini menyebabkan penembakan neuron di otak secara berlebihan, yang kemudian menyebabkan kejang.

GABA dihasilkan di sistem saraf pusat (SSP) oleh glutamat dekarboksilase 1 (GAD1), yang fungsi utamanya adalah dekarboksilasi glutamat di dalam terminal akson GABAergik. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa aktivitas epilepsi pada manusia terutama bergantung pada depolarisasi GABA; oleh karena itu, GABA dapat disebut sebagai neurotransmitter penghambat.


Tentang penelitian

Dalam penelitian saat ini, tikus jantan berumur delapan minggu diberi makan KD atau diet normal (ND) selama 12 minggu. Tikus betina tidak digunakan untuk menghindari efek perubahan hormonal, yang signifikan selama masa pubertas.

Sebelum memulai intervensi diet, semua tikus diobati dengan pentetrazol (PTZ), yang digunakan untuk menginduksi epilepsi in vivo. Perilaku stereotip yang berkembang selama kejang pada tikus dipantau, dan tingkat keparahan epilepsi diukur menggunakan skala Racine.


Temuan studi

BHB yang dihasilkan dari KD terutama bertanggung jawab atas kemanjuran antiepilepsi dari pola makan ini. BHB meningkatkan kadar histone H3 lysine 27 acetylation (H3K27Ac) dengan menghambat histone deacetylase 1 (HDAC1)/HDAC2, kemudian memfasilitasi transkripsi sirtuin 4 (SIRT4) dan glutamat dekarboksilase 1 (GAD1), yang menghambat aktivasi neuron.

Peningkatan regulasi SIRT4 menyebabkan dekarbamilase glutamat dehidrogenase (GDH). Selanjutnya, BHB menonaktifkan GDH dan mengakumulasi glutamat, yang diperlukan untuk menghasilkan GABA.

BHB juga meningkatkan regulasi GAD1, yang mengarah pada produksi GABA dari glutamat. Rasio GABA/glutamat yang meningkat meringankan epilepsi.

Aktivasi SIRT4 dan GAD1 ditemukan penting untuk efek antiepilepsi BHB. Tikus percobaan yang negatif SIRT4 menunjukkan potensi antiepilepsi yang terbatas, sedangkan BHB meningkatkan kadar GABA pada otak tikus. Penghambatan GDH dan peningkatan GABA dan glutamat secara proporsional dapat menyebabkan efek antiepilepsi yang terbatas.

Tingkat GABA yang sangat tinggi diperlukan untuk penghambatan saraf, karena terdapat banyak neurotransmiter rangsang, selain glutamat. Penelitian mamalia menunjukkan bahwa BHB dan badan keton dapat berfungsi sebagai sinyal molekuler untuk menghambat eksitasi saraf.

Penelitian sebelumnya juga telah menunjukkan efek penghambatan BHB terhadap HDAC kelas I, sedangkan de-asetilasi histone yang dimediasi HDAC1/HDAC2 juga menurunkan regulasi BHB. Temuan ini mendukung peningkatan regulasi GAD1 oleh KD atau BHB.

KD telah digunakan untuk mengobati epilepsi refrakter pada anak-anak sejak tahun 1920-an; Namun, KD dalam jangka waktu lama dapat menyebabkan masalah pencernaan, malnutrisi, penyakit kardiovaskular, pertumbuhan terhambat, dan batu ginjal. Keterbatasan tersebut dapat diatasi dengan mengganti KD dengan BHB.


Kesimpulan

Mekanisme yang bertanggung jawab atas efek antiepilepsi KD tampaknya terkait dengan kemampuan diet ini untuk meningkatkan regulasi kadar BHB, yang kemudian meningkatkan regulasi SIRT4. SIRT4 yang diregulasi dikaitkan dengan aktivitas adenosine diphosphate (ADP)-ribosyltransferase, de-carbamylase, deacetylase dan lipoamidase, yang mengarah pada metabolisme glutamat dan GABA, serta regulasi aktivitas saraf. Kedepannya diperlukan model genetik epilepsi hewan untuk memastikan pengaruh KD dan BHB dalam meringankan epilepsi.


Journal reference:

Qiao, Y., Li, L., Hu, S., et al. (2024) Ketogenic diet-produced β-hydroxybutyric acid accumulates brain GABA and increases GABA/glutamate ratio to inhibit epilepsy. Cell Discovery 10(1); 1-20. doi:10.1038/s41421-023-00636-x

No comments