Diet ketogenik meningkatkan ketenangan alami otak untuk melawan epilepsy
Sebuah studi Cell Discovery baru-baru ini menyelidiki apakah ketogenic diet (KD) dapat meringankan epilepsi.
Latar belakang
Diet ketogenik (KD) adalah diet
tinggi lemak, sangat rendah karbohidrat, dan protein yang cukup. Dalam pola
makan ini, energi sel diperoleh dari oksidasi asam lemak dan asam amino, yang
menghasilkan badan keton, seperti asetoasetat (AcAc) dan β-hidroksibutirat
(BHB).
Penelitian tambahan diperlukan
untuk memastikan apakah efek fisiologis KD, seperti penurunan gula darah, kadar
kolesterol, dan berat badan, disebabkan oleh perubahan metabolisme energi atau
sintesis badan keton. Sebelumnya, KD telah dikaitkan dengan efek positif dalam
pengobatan gangguan otak, seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson,
gangguan tidur, multiple sclerosis, dan autisme.
Epilepsi adalah kelainan
neurologis umum yang mempengaruhi sekitar 1% populasi global. Banyak penderita
epilepsi yang resisten terhadap obat-obatan yang tersedia saat ini untuk
mengobati kondisi ini; Namun, KD terbukti efektif dalam mengobati anak-anak
dengan epilepsi refrakter.
Kejang epilepsi sering terjadi
karena ketidakseimbangan produksi neurotransmiter rangsang dan penghambat seperti
glutamat dan gamma-aminobutyric acid (GABA). Ketidakseimbangan transmisi saraf
ini menyebabkan penembakan neuron di otak secara berlebihan, yang kemudian
menyebabkan kejang.
GABA dihasilkan di sistem saraf
pusat (SSP) oleh glutamat dekarboksilase 1 (GAD1), yang fungsi utamanya adalah
dekarboksilasi glutamat di dalam terminal akson GABAergik. Penelitian
sebelumnya menunjukkan bahwa aktivitas epilepsi pada manusia terutama
bergantung pada depolarisasi GABA; oleh karena itu, GABA dapat disebut sebagai neurotransmitter
penghambat.
Tentang penelitian
Dalam penelitian saat ini, tikus
jantan berumur delapan minggu diberi makan KD atau diet normal (ND) selama 12
minggu. Tikus betina tidak digunakan untuk menghindari efek perubahan hormonal,
yang signifikan selama masa pubertas.
Sebelum memulai intervensi diet,
semua tikus diobati dengan pentetrazol (PTZ), yang digunakan untuk menginduksi
epilepsi in vivo. Perilaku stereotip yang berkembang selama kejang pada tikus
dipantau, dan tingkat keparahan epilepsi diukur menggunakan skala Racine.
Temuan studi
BHB yang dihasilkan dari KD
terutama bertanggung jawab atas kemanjuran antiepilepsi dari pola makan ini.
BHB meningkatkan kadar histone H3 lysine 27 acetylation (H3K27Ac) dengan
menghambat histone deacetylase 1 (HDAC1)/HDAC2, kemudian memfasilitasi
transkripsi sirtuin 4 (SIRT4) dan glutamat dekarboksilase 1 (GAD1), yang
menghambat aktivasi neuron.
Peningkatan regulasi SIRT4
menyebabkan dekarbamilase glutamat dehidrogenase (GDH). Selanjutnya, BHB
menonaktifkan GDH dan mengakumulasi glutamat, yang diperlukan untuk
menghasilkan GABA.
BHB juga meningkatkan regulasi
GAD1, yang mengarah pada produksi GABA dari glutamat. Rasio GABA/glutamat yang
meningkat meringankan epilepsi.
Aktivasi SIRT4 dan GAD1 ditemukan
penting untuk efek antiepilepsi BHB. Tikus percobaan yang negatif SIRT4
menunjukkan potensi antiepilepsi yang terbatas, sedangkan BHB meningkatkan
kadar GABA pada otak tikus. Penghambatan GDH dan peningkatan GABA dan glutamat
secara proporsional dapat menyebabkan efek antiepilepsi yang terbatas.
Tingkat GABA yang sangat tinggi
diperlukan untuk penghambatan saraf, karena terdapat banyak neurotransmiter
rangsang, selain glutamat. Penelitian mamalia menunjukkan bahwa BHB dan badan
keton dapat berfungsi sebagai sinyal molekuler untuk menghambat eksitasi saraf.
Penelitian sebelumnya juga telah
menunjukkan efek penghambatan BHB terhadap HDAC kelas I, sedangkan de-asetilasi
histone yang dimediasi HDAC1/HDAC2 juga menurunkan regulasi BHB. Temuan ini
mendukung peningkatan regulasi GAD1 oleh KD atau BHB.
KD telah digunakan untuk
mengobati epilepsi refrakter pada anak-anak sejak tahun 1920-an; Namun, KD
dalam jangka waktu lama dapat menyebabkan masalah pencernaan, malnutrisi,
penyakit kardiovaskular, pertumbuhan terhambat, dan batu ginjal. Keterbatasan
tersebut dapat diatasi dengan mengganti KD dengan BHB.
Kesimpulan
Mekanisme yang bertanggung jawab
atas efek antiepilepsi KD tampaknya terkait dengan kemampuan diet ini untuk
meningkatkan regulasi kadar BHB, yang kemudian meningkatkan regulasi SIRT4.
SIRT4 yang diregulasi dikaitkan dengan aktivitas adenosine diphosphate
(ADP)-ribosyltransferase, de-carbamylase, deacetylase dan lipoamidase, yang
mengarah pada metabolisme glutamat dan GABA, serta regulasi aktivitas saraf.
Kedepannya diperlukan model genetik epilepsi hewan untuk memastikan pengaruh KD
dan BHB dalam meringankan epilepsi.
Journal reference:
Qiao, Y., Li, L., Hu, S., et al. (2024) Ketogenic
diet-produced β-hydroxybutyric acid accumulates brain GABA and increases
GABA/glutamate ratio to inhibit epilepsy. Cell Discovery 10(1); 1-20.
doi:10.1038/s41421-023-00636-x
No comments