Struktur Anti-Penuaan Sel Dapat Mengatur Ambang Kerusakan yang Dapat Dipertahankan Sel Kanker

Read Also

Sebuah studi baru yang dipimpin oleh Claus M. Azzalin, pemimpin kelompok di Instituto de Medicina Molecular João Lobo AntunesiMM dan diterbitkan hari ini di jurnal ilmiah bergengsi Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) menunjukkan, untuk pertama kalinya, bahwa sel struktur anti-penuaan – telomere – dapat mengatur ambang kerusakan yang dapat dipertahankan sel kanker dan di atasnya sel tidak dapat terus membelah dan mati. Hasil ini membuka kemungkinan baru untuk terapi kanker.

Telomer adalah ujung kromosom yang terus memendek pada setiap pembelahan sel, berfungsi sebagai jam penuaan sel. Mayoritas sel kanker mampu menghentikan jam penuaan ini melalui aksi telomerase, sebuah molekul yang melawan pemendekan ujung kromosom. Tetapi sekitar 10% tumor manusia terbuat dari jenis sel kanker – sel ALT – yang mampu mempertahankan telomernya tanpa aksi telomerase dan sangat resisten terhadap kemoterapi konvensional. Sel ALT mampu menjaga tingkat kerusakan DNA yang terkendali dalam telomernya pada setiap pembelahan sel, dan fitur ini diperlukan agar telomernya memanjang, sehingga memungkinkan mereka untuk membelah tanpa batas.

Sekarang, Bruno Silva dan Claus M. Azzalin di iMM telah menemukan bahwa sumber kerusakan ini adalah TERRA, sebuah molekul RNA yang dihasilkan dari telomer. “Ketika kadar TERRA meningkat, kerusakan pada telomere juga meningkat dan ini menjadi sangat berat bahkan sel kanker yang biasanya lebih resisten, tidak dapat berkembang biak lagi”, demikian penjelasan Bruno Silva, penulis pertama studi tersebut. . “Sebelumnya, kami menemukan bahwa molekul ini – TERRA – memiliki peran penting dalam proses perusakan DNA ini. Sekarang, kami menemukan mekanisme molekuler apa yang terjadi di dalam sel ALT ini”, tambah Claus M. Azzalin.

Sementara pada sel normal, TERRA hanya terdapat pada tingkat yang sangat rendah dan fungsi fisiologisnya sebagian besar masih belum diketahui, pada sel ALT molekul TERRA secara alami lebih melimpah. Namun, ketika tim peneliti menggunakan alat molekuler untuk lebih meningkatkan kadar TERRA di dalam sel kanker ALT, mereka mengamati akumulasi kerusakan pada DNA telomer. "Manipulasi ini memiliki dua output untuk sel kanker ALT: pertama, pemeliharaan telomer yang rusak diaktifkan dan kedua, untuk memulihkan kerusakan ini, telomer lain digunakan dan hilang. Konsekuensi untuk sel kanker adalah bencana! Sel tidak dapat mengambil alih. beberapa telomer rusak dan berhenti membelah", jelas Bruno Silva.

Mengenai pentingnya hasil ini, Claus M. Azzalin menambahkan: "Ini menjadikan TERRA sebagai target terapi yang unik dan serbaguna. Dengan menurunkan levelnya, kita dapat memblokir pemeliharaan telomer, seperti yang telah kita tunjukkan sebelumnya, sementara dengan meningkatkan level TERRA, kita dapat meningkatkan kerusakan pada tingkat yang tidak berkelanjutan bahkan untuk sel kanker, akhirnya menyebabkan kematian sel". Hasil menarik ini membuka jendela baru untuk pengembangan protokol terapeutik untuk pengobatan kanker ALT berdasarkan manipulasi produksi TERRA.

Pekerjaan ini dilakukan di iMM dan didanai oleh program Kesehatan & Penelitian dari Yayasan "la Caixa", Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT, Portugal), dan European Molecular Biology Organization (EMBO).

 

Journal reference:

Silva, B., et al. (2022) The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2208669119.