Latihan Hormon Irisin Memblokir Agregasi α-synuclein Terkait Parkinson dan Toksisitas Neuron

Read Also

Parkinson’s disease (PD) adalah salah satu gangguan neurodegeneratif yang paling umum. Ini tidak memiliki pengobatan definitif meskipun upaya besar mencakup berbagai jenis target obat dan kandidat.

Sebuah makalah baru membahas harapan yang dipegang oleh hasil terbaru pada senyawa yang disebut irisin, protein pendek yang disekresikan oleh otot rangka yang menghasilkan beberapa efek terkait olahraga pada otak.

Latar belakang

PD terdiri dari sindrom neurologis progresif kronis, termasuk gejala motorik dan non-motorik. Yang paling khas dari ini adalah gerakan melambat, tremor saat istirahat, dan kekakuan, di antara gejala motorik, sedangkan kategori yang terakhir mencakup gangguan otonom dan fitur neuropsikiatri.

Lesi yang mendasari tampaknya adalah hilangnya neuron dopaminergik di bagian otak yang disebut substantia nigra pars compacta (SNpc). Namun, ciri khas lainnya adalah penumpukan protein yang salah lipatan yang disebut α-synuclein, yang menyebabkan disfungsi saraf dan mungkin juga bertanggung jawab atas hilangnya neuron.

Senyawa yang menggantikan dopamin di otak, termasuk L-dopa, agonis dopamin, dan penghambat pemecahan dopamin, biasanya digunakan untuk mengontrol gejala motorik PD, sementara fitur lainnya diobati dengan menggunakan obat lain. Stimulasi otak dalam adalah contoh pendekatan bedah saraf untuk PD lanjut.

Meskipun pengobatan terbaik, sifat progresif dari gangguan tetap tidak berubah, dan tingkat perkembangannya serta patofisiologi yang mendasarinya tetap utuh. Akhirnya, oleh karena itu, kebanyakan pasien mencapai keadaan penurunan fungsional.

Penelitian sebelumnya mengidentifikasi peran irisin pada hewan dan manusia sebagai polipeptida kecil dengan urutan identik pada tikus dan manusia. Sifat yang sangat lestari ini menunjukkan bahwa fungsinya sangat penting untuk fisiologi normal.

Seiring dengan prekursornya, FNCD5, irisin meningkat di jaringan otot setelah beberapa jenis latihan, termasuk latihan olahraga. Di berbagai jaringan, termasuk tulang, lemak, dan astrosit, irisin bekerja pada reseptor integrin V/β5.

Peran potensial irisin di PD dieksplorasi sebagai pengakuan atas peran yang dimainkan oleh aktivitas fisik di beberapa jenis neurodegenerasi, termasuk penyakit Alzheimer dan PD. Faktanya, penulis makalah ini menunjukkan sebelumnya bahwa dengan peningkatan kadar FNDC5 di hati dan mungkin darah, hippocampus tampaknya masuk ke mode ekspresi gen "seperti latihan".

Dalam percobaan lain, ekspresi FNDC5 menggunakan vektor virus memulihkan memori dalam model tikus AD. Irisin terbukti menjadi elemen kunci dalam regulasi fungsi kognitif dalam empat percobaan berbeda pada tikus.

Sekali lagi, peningkatan kadar irisin yang dibelah dikaitkan dengan kognisi yang lebih baik dan tingkat peradangan saraf yang lebih rendah pada tikus dengan AD. Irisin juga mampu melewati blood-brain barrier (BBB).

Karena α-synuclein tampaknya menyebar seperti prion di otak pasien dengan PD serta beberapa kondisi neurologis lainnya, menyebabkan disfungsi saraf dan kematian, para peneliti melihat efek irisin pada patofisiologi PD ketika senyawa yang disebut α-synuclein dilakukan. fibril (α-syn PFF) diunggulkan dalam kultur sel. Selain itu, mereka melihat kemampuan irisin untuk mengembalikan histologi normal pada SNpc tikus dan meredakan gejala seperti PD setelah menyuntikkan α-syn PFF ke dalam korpus striatum otak.

Studi saat ini, yang diterbitkan online di jurnal PNAS, mengeksplorasi peran potensial irisin pada PD dan keadaan neurodegeneratif lainnya yang melibatkan α-syn.

Apa yang ditunjukkan oleh studi tersebut?

Temuan penelitian ini menunjukkan bahwa kehadiran irisin mencegah pembentukan α-syn dalam neuron setelah terpapar α-syn PFF, yang menginduksi kesalahan lipatan protein ini menjadi senyawa beracun. Ini melindungi sel-sel saraf terhadap efek toksik dari α-syn PFF.

Irisin juga mencegah hilangnya neuron dopaminergik di korpus striatum setelah injeksi α-syn PFF ke wilayah otak ini. Untuk mendemonstrasikan hal ini, vektor virus digunakan untuk memasukkan irisin yang telah dibelah ke dalam hati dan kemudian ke aliran darah. Ini telah terbukti meningkatkan kadar irisin otak ke tingkat yang memadai untuk mengurangi perubahan seperti AD pada dua model tikus yang berbeda, meskipun virus itu sendiri tidak menginfeksi otak atau mengekspresikan dirinya di organ ini.

Seperti yang diharapkan, α-syn menyebar di dalam substansia nigra satu bulan setelah injeksi, dan pada enam bulan setelah injeksi, sekitar setengah neuron dopaminergik telah hilang pada tikus ini. Sebaliknya, irisin menyelamatkan neuron ini, dengan hanya kehilangan 25% dibandingkan dengan 60% ketika vektor virus yang sama disuntikkan tanpa irisin.

Enzim dan transporter yang terlibat dalam transmisi dopamin di wilayah ini diselamatkan lebih signifikan. Meskipun kadarnya turun setengahnya pada tikus yang disuntik dengan α-syn PFF, ini dipulihkan menjadi hanya 6% lebih rendah dari biasanya dengan injeksi irisin. Irisin juga mencegah penurunan metabolit dopamin/dopamin sebesar 70% hingga 95%, tergantung pada senyawa yang diukur, dengan penekanan pergantian dopamin.

Lebih signifikan lagi, irisin memblokir akumulasi α-syn PFF dan α-syn juga pada tikus yang diobati dengan irisin, meskipun monomer α-syn yang larut tetap dapat dideteksi pada tingkat yang sama. Ini juga mencegah munculnya efek perilaku α-syn PFF yang dimediasi oleh kerusakan striatal.

Bagaimana ini terjadi? Para peneliti memeriksa komposisi protein dari sel-sel yang diobati dengan α-syn PFF menggunakan liquid chromatography–tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). Dua protein menunjukkan tingkat yang berbeda pada hari 1 setelah paparan PFF α-syn, tetapi ini sepenuhnya ditekan oleh irisin. 26 protein lainnya menunjukkan perubahan pada hari ke-4, tetapi lebih dari sepertiga dari perubahan ini menghilang dengan pengobatan irisin.

Secara keseluruhan, dibandingkan dengan paparan PFF α-syn saja, sel-sel yang kemudian diobati dengan irisin menunjukkan perubahan yang nyata pada 22 dan 15 protein pada hari 1 dan hari 4 dari paparan awal, termasuk penurunan tingkat α-syn itu sendiri. Perubahan penting dengan paparan α-syn adalah peningkatan ekspresi protein ApoE karena bentuk gen 4 dari protein ini terkait dengan patologi α-syn dan risiko demensia pada orang dengan PD dan AD. Irisin menghasilkan efek sebaliknya pada gen ini.

“Data ini menunjukkan bahwa irisin dapat mencegah akumulasi intraseluler dari bentuk patologis α-syn dengan mengurangi internalisasi dan agregasinya.”

Irisin juga mendorong pemecahan protein patologis ini di dalam lisosom neuron, di mana α-syn PFF diambil oleh berbagai mekanisme. Biasanya, polipeptida ini membentuk α-syn untuk memicu serangkaian kejadian yang menghasilkan neurodegenerasi. Namun, ketika diobati dengan irisin, kadar α-syn dalam lisosom secara nyata lebih rendah karena degradasi lisosom.

Apa kesimpulannya?

Para peneliti menyimpulkan bahwa “irisin mencegah degenerasi neuron DA dan dengan demikian mengurangi defisit motorik yang disebabkan oleh α-syn patologis.” Ini tampaknya melalui peningkatan penghancuran lisosom dari protein abnormal ini.

Ini mendukung penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa irisin mempromosikan autophagy dalam lisosom. Sementara irisin bertindak untuk mengatur peptida otak dan tingkat aktivasi glial untuk mencegah kerusakan otak ketika terkena racun tertentu, ini tampaknya tidak menjadi mode perlindungan utama pada gangguan seperti PD yang terkait dengan akumulasi α-syn dan kaskade neurologis berikutnya kerusakan.

Ini tidak berarti bahwa irisin dapat menahan perkembangan penyakit atau membalikkan kerusakan yang sudah ada. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami potensi senyawa ini pada PD, mengingat fakta bahwa pemberian irisin baik setelah timbulnya patologi otak setelah injeksi α-syn masih berhasil mengurangi perubahan yang merugikan dan memulihkan fungsi neurobehavioral.

Journal reference:

Kam, T.-I., et al. (2022). Amelioration of pathologic α-synuclein-induced Parkinson’s disease by irisin. PNAS. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.2204835119. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2204835119