Aktivitas Antivirus Favipiravir Terhadap Zika dan SARS-CoV-2 Pada Kera Cynomolgus

Read Also

Favipiravir (T-705) menghambat virus ribonucleic acid (RNA) polimerase dan telah disetujui untuk pengobatan infeksi influenza tanpa komplikasi di Jepang dan saat ini sedang dipelajari dalam uji klinis di Amerika Serikat. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan aktivitas antivirus yang kuat dari T-705 terhadap beberapa virus RNA, seperti virus Ebola, Marburg, dan Lassa, baik secara in vitro maupun pada kera. Ini telah membuat obat tersebut menjadi kandidat penting melawan virus RNA lain yang muncul.

Latar belakang

T-705 juga telah ditemukan menunjukkan aktivitas antivirus yang kuat terhadap Zika virus (ZIKV). Selain itu, perannya sebagai kandidat obat terhadap severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) juga telah dievaluasi.

Studi dengan model hamster telah menunjukkan bahwa T-705 menyebabkan pengurangan gejala klinis yang lebih besar, serta titer virus menular di paru-paru in vivo dibandingkan dengan in vitro.

Kemanjuran antivirus F-705 dalam studi ini ditemukan lebih rendah atau sebanding dengan yang diamati dalam uji coba pada manusia. Namun, toksisitas agen yang diamati pada beberapa hewan sulit diterjemahkan ke dosis manusia.

Saat ini, T-705 sedang dipelajari di lebih dari 72 uji klinis pada pasien penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) yang dirawat di rumah sakit dan rawat jalan. Meskipun beberapa penelitian awal menunjukkan kemanjuran antivirus T-705 pada pasien dengan COVID-19 ringan hingga sedang, sebagian besar penelitian ini tetap tidak meyakinkan.

Sebuah studi Nature Communications baru menjelaskan hasil dari tiga percobaan berturut-turut pada kera cynomolgus untuk menentukan kemanjuran antivirus T-705 terhadap infeksi ZIKV dan SARS-CoV-2.

Tentang studi

Studi saat ini melibatkan total tiga percobaan menggunakan kera cynomolgus (Macaca fascicularis) yang berasal dari pusat penangkaran Mauritius dan berusia antara 44 dan 86 bulan.

Percobaan pertama menilai farmakokinetik T-705 pada empat hewan yang tidak terinfeksi. Hewan-hewan ini diberikan dosis muatan 250 mg/kg dua kali sehari (BID) pada hari pertama melalui rute intravena. Hewan-hewan itu kemudian diberikan dosis pemeliharaan 150 mg/kg BID secara subkutan selama 14 hari.

Percobaan kedua melibatkan 12 hewan, enam di antaranya diberikan rejimen dosis yang sama, sedangkan enam lainnya tetap tidak diobati. Namun, tiga hari setelah inisiasi pengobatan, hewan terpapar 10^6 plaque-forming units (pfu) H/PF/13 SIKV melalui rute subkutan dan ditindaklanjuti selama 14 hari.

Sampel darah kemudian dikumpulkan dari hewan untuk menentukan konsentrasi plasma sitokin dan T-705. Hewan di-eutanasia antara 14 hingga 16 days post-exposure (dpe).

Eksperimen ketiga melibatkan evaluasi T-705 terhadap SARS-CoV-2. Hewan-hewan itu dibagi menjadi empat kelompok, di mana mereka menerima baik rejimen dosis yang sama, dosis pemeliharaan yang lebih besar dari 180 mg/kg BID, dosis yang lebih rendah dari 200 mg/kg BID, atau tidak diobati.

Paparan 10^6 pfu SARS-CoV-2 diselesaikan dua hari setelah perawatan. Atropin digunakan untuk pra-pengobatan, sedangkan medetomidine dan ketamin digunakan untuk anestesi. Hewan di-eutanasia tujuh hari setelah pajanan.

Data berat badan, respirasi, konsumsi makanan/air, dehidrasi, saturasi oksigen, denyut jantung, dan suhu rektal dikumpulkan dari semua hewan dalam tiga percobaan pada awal dan tindak lanjut. Sampel Bronchoalveolar lavage (BAL) diperoleh tiga dan enam days post-infection (dpi), sedangkan computed tomography dada (CT) diperoleh lima dpi. Reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR) digunakan untuk kuantifikasi virus plasma, saluran pernapasan bagian atas, dan sampel dubur.

Setelah itu, farmakokinetik T-705 dianalisis, diikuti dengan dampaknya terhadap parameter kinetika virus. Akhirnya, penilaian favipiravir in vitro terhadap SARS-CoV-2 dilakukan melalui penggunaan human airway epithelium MucilAirTM model (HAE).

Temuan studi

Konsentrasi T-705 tingkat tinggi dipertahankan selama periode tindak lanjut 14 hari pada empat hewan percobaan pertama. Nilai-nilai ini juga ditemukan lebih dari 50% effective concentrations (EC50) T-705 terhadap ZIKV.

Pada percobaan kedua, hewan yang terpapar ZIKV dan diobati dengan T-705 menunjukkan viral load yang lebih rendah dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati. Replikasi virus puncak dan pelepasan virus secara keseluruhan juga lebih rendah pada hewan yang diobati dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati.

Tingkat faktor proinflamasi tetap pada konsentrasi tinggi untuk hewan yang diobati dari lima hingga tujuh dpi. Hewan-hewan ini juga menunjukkan penanda sitolisis hati, peningkatan uremia dan lipidemia, serta sedikit kolestasis.

T-705 tidak efektif secara signifikan dalam mengurangi titer virus SARS-CoV-2, atau melindungi integritas epitel dalam model HAE. Hasil serupa juga diamati pada kera cynomolgus yang terpapar SARS-CoV-2.

Selain itu, viral load yang lebih besar diamati pada hewan yang diobati, terutama pada dosis yang lebih besar. Pengobatan dengan T-705 menyebabkan penurunan berat badan 2,78%, 6,23%, 4,87%, dan 6,44% pada kelompok BID yang tidak diobati, 100 mg, 150 mg, dan 180 mg/kg yang terinfeksi SARS-CoV-2.

Empat dari 20 hewan yang terinfeksi SARS-CoV-2 dan menerima 150 mg/kg dan 180mg/kg BID di-eutanasia karena penurunan skor klinis. Hewan-hewan ini menunjukkan hipotermia berat, takipnea, hipoksemia, bradikardia, limfopenia, dan hipotensi neutrofilia.

Hewan-hewan ini juga menunjukkan peningkatan kadar transaminase, gangguan metabolisme, peningkatan kadar trigliserida plasma, serta penurunan kadar kolesterol dan fruktosamin. Pneumonia interstitial akut, konsentrasi virus yang tinggi di paru-paru, dan tingkat sitokin yang tinggi juga diamati pada hewan-hewan ini.

Kesimpulan

Studi saat ini menunjukkan kemanjuran T-705 terhadap ZIKV; namun, pengobatan ini tidak ditemukan cocok untuk pengobatan infeksi SARS-CoV-2 pada model kera cynomolgus atau sistem HAE.

Journal reference:

Marlin, R., Desjardins, D., Contreras, V., et al. (2022). Antiviral efficacy of favipiravir against Zika and SARS-CoV-2 viruses in non-human primates. Nature Communications. doi:10.1038/s41467-022-32565-w.