Gut-Innervating Nociceptors Ditemukan Mengatur Mikrobiota Usus dan Meningkatkan Perlindungan Jaringan
Menurut sebuah studi baru-baru ini yang diterbitkan dalam Cell Reports, zat P yang diproduksi oleh nosiseptor di lapisan usus memberikan perlindungan terhadap peradangan dan kerusakan jaringan dengan meningkatkan jumlah mikroba yang menguntungkan.
Temuan ini juga menyoroti adanya pengurangan jumlah
nosiseptor pada pasien inflammatory bowel disease (IBD), bersama dengan
gangguan signifikan pada pain-signaling gene expression profile.
Latar belakang
Sistem kekebalan berevolusi bersama komunitas mikroba besar
yang tinggal di barrier sites, yang dikenal secara kolektif sebagai mikrobiota.
Menjadi jelas bahwa antigen mikroba dan metabolit secara konstan berinteraksi
dengan sistem imun, menghasilkan respon imun spesifik mikrobiota tanpa
inflamasi. Namun, jika populasi mikroba terganggu, itu menyebabkan gangguan dan
gangguan inflamasi.
Beberapa gangguan inflamasi, termasuk inflammatory bowel
diseases (IBDs), rheumatoid arthritis, dan multiple sclerosis, menyebabkan
penderitaan, mengganggu kualitas hidup, dan memicu nyeri kronis. Sensasi nyeri
dipicu untuk memperingatkan kerusakan atau cedera jaringan.
Di jaringan perifer, seperti saluran pencernaan, paru-paru,
dan kulit, neuron penginderaan nyeri mengirimkan sinyal lingkungan ke sistem
saraf pusat.
Nociceptor adalah neuron sensorik yang mengekspresikan transient
receptor vanilloid 1 (TRPV1) – saluran kation non-selektif yang diaktifkan oleh
berbagai rangsangan, termasuk capsaicin, panas, dan mediator inflamasi. Ketika
nosiseptor diaktifkan, mereka melepaskan neuropeptida yang meningkatkan atau
menghambat kaskade inflamasi hilir. Namun demikian, masih ada ketidakpastian
yang cukup besar mengenai peran neuron penginderaan nyeri dalam kondisi
inflamasi usus.
Penelitian ini menyelidiki persarafan sel nosiseptor TRPV1+
di usus tikus dan fungsinya selama homeostasis dan peradangan. Studi ini
mengevaluasi kerentanan TRPV1+ nociceptors pada tikus yang terluka dan meradang
di usus dengan memanfaatkan pembungkaman chemogenetic yang ditargetkan,
pembungkaman spesifik usus yang dimediasi adenoviral, atau ablasi farmakologis.
Study
Para peneliti menyilangkan tikus Trpv1-Cre dengan tikus
reporter garis keturunan sel tdTomatofl/stop/fl – untuk menganalisis lokasi
nosiseptor TRPV1+ di titik dua tikus yang naif dan meradang.
TRPV1-tdTomato, bersama dengan penanda pan-neuronal
III-tubulin, digunakan untuk mengidentifikasi persarafan nosiseptor TRPV1+ di
lapisan dalam usus besar pada kondisi mapan dan paparan post dextran sodium
sulfate (DSS), pada tikus dengan cedera usus dan peradangan.
Strategi kemogenetik untuk membungkam nosiseptor TRPV1‑
in vivo secara akut dengan memproduksi tikus TRPV1hM4Di di mana nosiseptor
TRPV1+ mengekspresikan reseptor perancang penghambat diaktifkan secara
eksklusif.
Ekspresi gen penanda nosiseptor Dorsal root ganglia (DRG)
dievaluasi dalam DRG kondisi mapan yang diperoleh dari tikus B6 yang diobati
dengan DMSO atau RTX. Tikus yang diobati dengan DMSO atau RTX memiliki
komposisi mikroba tinja yang dievaluasi oleh pengurutan gen 16S rRNA dan
analisis koordinat utama.
Tikus yang diobati dengan DMSO atau RTX dan diberi kendaraan
atau a broad-spectrum antibiotic cocktail (ABX), vankomisin, atau neomisin
terpapar DSS selama lima hari sementara penyakit dan pemulihan diamati setiap
hari.
Tingkat substansi P dan CGRP usus besar pada tikus yang
diobati dengan DSS, DMSO, atau RTX. Skor penyakit klinis, panjang usus besar,
pewarnaan H&E, dan penurunan berat badan harian dari usus distal digunakan
untuk melacak penyakit dan pemulihan Tac1/tikus yang diobati dengan DMSO atau
RTX.
Temuan Study
Para peneliti mencatat bahwa nosiseptor TRPV1+ berkontribusi pada perlindungan jaringan setelah peradangan dan cedera usus yang diinduksi DSS dengan mengendalikan komposisi mikrobioma. Populasi bakteri Gram-positif yang peka terhadap vankomisin meningkatkan kerentanan tikus terhadap kolitis tanpa adanya nosiseptor TRPV1+.
Dalam model murine kerusakan dan peradangan usus,
pembungkaman chemogenetic yang ditargetkan, pembungkaman spesifik usus yang
dimediasi adenoviral, atau ablasi farmakologis nosiseptor TRPV1+ menghasilkan
kerentanan yang lebih tinggi, menunjukkan bahwa nosiseptor TRPV1+ di usus
melindungi dari kerusakan jaringan.
Ketika nosiseptor TRPV1+ dibungkam secara sementara atau
ablasi secara permanen, perubahan mikrobiota usus terjadi dan transplantasi
mikroba dari tikus dengan nosisepsi disregulasi memperburuk cedera dan
peradangan usus. Telah ditunjukkan bahwa tindakan perlindungan jaringan yang
dimediasi nosiseptor TRPV1+ dikaitkan dengan modifikasi bakteri Gram+, dan
kolonisasi selektif germ-free mice (GF) dengan spesies Gram positif Clostridium
meningkatkan perlindungan jaringan. Lebih lanjut, pembungkaman kemogenetik atau
ablasi farmakologis dari TRPV1+ nosiseptor menurunkan kadar zat P yang
diturunkan dari nosiseptor, sementara pemberian terapeutik zat P mengurangi
peradangan parah pada hewan dengan gangguan nosiseptif.
Jika dibandingkan dengan kontrol yang sehat, biopsi usus
pasien IBD menunjukkan persarafan nosiseptor TRPV1+ yang tidak teratur dan
ekspresi gen terkait nosiseptor yang berubah, menunjukkan bahwa disregulasi ini
kemungkinan berkembang dari proses evolusi karena peradangan usus kronis yang berkelanjutan.
Dengan demikian, nosiseptor yang menginervasi usus memainkan peran penting dalam memodulasi komposisi mikrobiota untuk mengurangi peradangan usus dan meningkatkan kesehatan jaringan usus.
Keterbatasan studi
Ada keterbatasan yang signifikan untuk penelitian ini.
Penelitian metabolomik dan transkriptomik tambahan diperlukan untuk menentukan
mekanisme yang mendasari kontrol Clostridium spp. oleh TRPV1+ nosiseptor.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk membedakan antara populasi DRG dan
saraf vagus, terlepas dari spesifisitas modifikasi kemogenetik pada nosiseptor
TRPV1+ yang menginervasi usus besar.
Penelitian lebih lanjut menggunakan model tikus gnotobiotik
dan kemogenetik yang inovatif diperlukan untuk mengatasi pembicaraan silang
antara nosiseptor dan mikrobiota, setelah stimulasi saraf akut.
Journal reference:
Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022).
Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote
tissue protection. Cell. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008
https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new
No comments